Роль Генетики в Старческой Инвалидизации: Изучение Данных Повторных Наблюдений за Пожилыми Близнецам

 

Михальский А.И.

Институт Проблем Управления РАН, Россия, 117997 Москва, Профсоюзная 65

mikhalsk@ipu.rssi.ru; Тел: (095) 334-8820; Факс: (095) 420-2016

Христенсен К.

Institute of Public Health University of Southern Denmark, Odense C, Denmark,
Sdr. Boulevard 23A DK-5000

KChristensen@health.sdu.dk; Тел:  6550 3049/3029; Факс: 6590 6938

Яшин А.И.

Center for Demographic Studies, 2117 Campus Drive Box 90408, Durham, NC USA

yashin@cds.duke.edu; Тел:  (919) 684-6126 ; Факс: (919) 684-3861

 

 

 

The role of genetics in disability at advanced ages is investigated on data of disability among twin pairs older than 75 years collected in 4 waves of Longitudinal Study of Aging Danish Twins (LSADT), conducted in 1995, 1997, 1999 and 2001. Disability was defined as inability to perform four basic ADLs. ACE model with age dependent threshold for liability was applied to estimate on the longitudinal data heritability in disability. It was found that disability is more prevalent among women than among men. Estimates for heritability in disability are 36% (1%, 54%) for women and 11% (0%, 40%) for men. The estimate for heritability without gender stratification is 28% (10%, 45%) and reflects significant genetic component in the investigated trait. The higher disability prevalence among women can be related to higher biological plasticity of women than men. The strategy for mapping the frailty genes is discussed as well.

 

 

Изучение влияния генетических факторов на инвалидизацию в пожилых возрастах проводилось на основании данных, полученных при обследований пар близнецов старше 75 лет в рамках проекта Longitudinal Study of Aging Danish Twins  (LSADT, Institute of Public Health University of Southern Denmark, Denmark) в 1995, 1997, 1999 и 2001. Начиная с 1995 все близнецы старше 75 лет, включённые в Датский Регистр Близнецов [1], каждые два года проходили интервью, содержащее вопросы о самооценке состояния здоровья, наличествующих заболеваниях, возможности самостоятельно выполнять действия, необходимые в повседневной жизни, когнитивных способностях, условиях жизни. Анализированные данные содержали информацию о 282 монозиготных и 408 дизиготных парах близнецов одинакового пола. Инвалидизация определялась как неспособность самостоятельно выполнять одно из действий, необходимых для повседневной жизни: вставать с кресла или кровати, перемещаться по дому, пользоваться туалетом, выходить из дома. Перечисленные действия характеризуют как силу, так и подвижность человека.

 

Степень наследования (heritability) определяется как доля дисперсии признака, связанная с аддитивной генетической компонентой. Для оценки степени наследования инвалидизации по данным повторных наблюдений максимизировалось правдоподобие совокупности наблюдаемых траекторий инвалидизации монозиготных и дизиготных пар близнецов. Правдоподобие строилось с помощью модели ненаблюдаемого признака (liability), связывающего генетическую и определяемую окружающей средой  компоненты с инвалидизацией.

 

Ранее опубликованные данные об инвалидизации близнецов в пожилом возрасте показали, что после 75 лет инвалидизация больше распространена среди женщин, чем среди мужчин [2]. Степень наследования инвалидизации оценивалась по данным обследования, проведённого в 1995 году с применением техники структурных уравнений [3]. Полученные оценки лежат в диапазоне 15%-34% для женщин возраста 75-79 лет и в диапазоне 34%-47% для женщин старше 80 лет. Для мужчин соответствующие оценки были ниже, но статистически ненадёжны из-за ограниченного объёма данных.

 

Результаты оценок, проведённых в данной работе по данным, полученным в обследованиях LSADT 1995 – 2001 годов, подтвердили вывод о преимущественной инвалидизации женщин пожилых возрастов по сравнению с мужчинами. Это может свидетельствовать о большей пластичности женского организма по сравнению с мужским, что выражается в повышенной выживаемости женщин в состоянии нездоровья. Зависимость инвалидизации от возраста моделировалась изменением порога liability. При этом оказалось, что оценки степени наследования инвалидизации не зависят от возраста и составляют 36% для женщин и 11% для мужчин с 95% доверительными интервалами  (1%, 54%) и (0%, 40%) соответственно. Тест отношения правдоподобия показал, что разница между женщинами и мужчинами в степени наследования инвалидизации статистически не значима (p-value=0.19). Оценка степени наследования инвалидизации, проведённая без разделения полов, равна 28% при 95% доверительном интервале (10%, 45%).

 

В докладе также обсуждается направление дальнейших исследований по картированию генов, отвечающих за наследование инвалидизации с использованием генетических маркеров. При этом задаётся связь между фенотипом и генотипом в виде модели аддитивной генетической компоненты в liability, зависящей от конкретных аллелей гена «подверженности» (frailty). Функция правдоподобия наблюдать конкретные траектории инвалидизации совместно с набором генетических маркеров получается усреднением связи фенотип-генотип по распределению ненаблюдаемых аллелей гена «подверженности» при заданных генетических маркерах. Это распределение предлагается вычислять с использованием  модели ненаблюдаемой цепи Маркова [4], которая описывает процесс наследования родительских аллелей на различных локусах хромосомы близнецами. Результирующее правдоподобие является функцией частоты рекомбинации гена «подверженности» относительно заданного маркера. Максимум правдоподобия по этой характеристике для различных маркеров определяет положение искомого гена на хромосоме и его положение относительно маркёра.

 

 

Литература

1.      Christensen K, Holm NV, McGue M, Corder L, Vaupel JW. (1999). “A Danish population-based twin study on general health in the elderly”.  Journal of Aging and Health, 11,1: 49-64.

2.      Andersen-Ranberg K, Christensen K, Jeune B, Skytthe A, Vasegaard L, Vaupel JW. (1999). “Declining physical abilities with age: A cross-sectional study of older twins and centenarians in Denmark.” Age and Ageing, 28: 373-737.

3.      Christensen K, McGue M, Yashin A, Iachine I, Holm NV,  Vaupel JW (2000) Genetic and Environmental Influences on Functional Abilities in Danish Twins Aged 75 Years and Older. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 55: M446-52.

4.      Kruglyak L, Daly MJ, Reeve-Daly MP, Lander ES (1996)  Parametric and nonparametric linkage analysis: a unified multipoint approach. Am J Hum Genet 58:1347–1363.